Хуго ван дер Гус продолжил художественные традиции нидерландской живописи первой половины XV в. Художественная деятельность разнообразна. В его ранних работах заметно влияние Баутса.
Хуго ван дер Гус участвовал как декоратор в украшении города Брюгге по случаю свадьбы в 1468 герцога Бургундии Карла Смелого и Маргариты Йоркской, позже в оформлении торжеств в городе Генте по случаю въезда в город Карла Смелого и новой графини Фландрской в 1472. Очевидно, его роль в этих работах была ведущей, ибо по сохранившимся документам он получил большую плату, чем остальные художники. К сожалению, картины, бывшие частью оформления, не сохранились. Творческая биография имеет множество неясностей и пробелов, так как ни одна из картин не датирована художником и не подписана им.
Самое известное произведение — большой алтарный образ «Поклонение пастухов», или «Алтарь Портинари», который был написан ок. 1475 по заказу Томмазо Портинари — представителя банка Медичи в Брюгге — и оказал глубокое влияние на флорентийских живописцев: Доменико Гирландайо, Леонардо да Винчи и др.